SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Edemid® 40 mg tablete 2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sadrži sadrži 40 mg furosemida. Svaka tableta sadrži 84,93 mg laktoze kao laktoza monohidrat. Za punu listu pomoćnih sastojaka pogledajte dio 6.1. 3.FARMACEUTSKI OBLIK Tablete (bijele, okrugle ravne tablete sa zaobljenim ivicama, sa urezom na jednoj strani). 4.KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Edemid se koristi za liječenje: • edema udruženih sa bolestima srca, cirozom jetre i bolestima bubrega, uključujući i nefrotski sindrom • edema nakon opekotina • arterijske hipertenzije. 4.2 Doziranje i način primjene Doza se treba individualno prilagoditi. Preporučuje se da se furosemid tablete uzimaju na prazan stomak, da se progutaju cijele sa dosta tečnosti i da se ne žvaću. Edem udružen sa bolestima srca, jetre i bolestima bubrega Odrasli i adolescenti: Uobičajena početna dnevna doza od 40 mg (1 tableta) se daje u pojedinačnoj dozi. Obično nastaje brza diureza. Prema terapijskom odgovoru, ista doza se može primjeniti nakon 6 do 8 sati. Ako diuretski odgovor nije zadovoljavajući, pojedinačna doza se može uduplati na 80 mg furosemida (2 tablete) nakon 6 sati. Ako je i dalje odgovor nezadovoljavajući, dodatna doza od 160 mg furosemida (4 tablete) se može dati nakon daljih 6 sati. Doza furosemida se može pažljivo titrirati do 600 mg/dan kod pacijenata sa klinički teškim edematoznim stanjem. Uobičajene dnevne doze održavanja su 40 do 80 mg (1 do 2 tablete). Kada se doze koje prelaze 80 mg/dan daju tokom produženog perioda, zahtijeva se pažljiva klinička opservacija i kontrola laboratorijskih parametara. 2 Dojenčad, djeca i adolescenti (mlađi od 15 godina) Preporučena doza kod djece je 2 mg/kg tjelesne težine. Ako diuretski odgovor nije zadovoljavajući, doza se može povećati na 1 do 2 mg/kg, ali ne prije 6 do 8 sati nakon prethodne doze. Preporučena maksimalna doza je 40 mg (6 mg/kg tjelesne težine) dnevno. Nedonoščad Postoje ograničeni podaci kod prijevremeno rođene djece (pogledaj dio 4.4 i 4.8) Zbog toga se ne preporučuje upotreba Edemid 40 mg tableta. Edem kao rezultat opekotina Dnevna i/ili pojedinačna doza može da bude između 40 i 100 mg furosemida, u posebnim slučajevima gdje postoji oštećena funkcija bubrega i do 240 mg (6 tableta) furosemida. Intravsakularnu hipovolemiju treba nadoknaditi prije primjene furosemida. Hipertenzija Uobičajena početna doza je 40 mg (1 tableta) dnevno. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora, može se upotrijebiti i dopunski antihipertenziv, ali koji nije diuretik. Stariji pacijenti Primjenjuju se preporučene doze za odrasle. Uopšteno, furosemid se izlučuje sporije kod starijih pacijenata, doza se treba titrirati dok se ne postigne zadovoljavajući odgovor. Bubrežno oštećenje Više doze mogu biti potrebne (IV primjena) kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <10 ml/min), jer furosemid slabije pristiže u bubrežne kanaliće. Povećanje doze će možda biti neophodno da bi se postigao isti diuretski učinak. Kod pacijenata sa nefrotskim sindromom, doziranje treba pažljivo odrediti, zbog rizika od veće incidence neželjenih dejstava. Oštećenje jetre Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, međutim prilagođavanje doze se može zahtijevati u slučajevima umjerenog do težeg oštećenja jetre. 4.3 Kontraindikacije • preosjetljivost na furosemid, sulfonamide ili bilo koji drugi sastojak lijeka • bubrežna insuficijencija sa anurijom • stanje šoka ili teška hipotenzija • teška hipokalijemija • teška hiponatrijemija • hipovolemija ili dehidratacija • hepatička koma ili prekoma • dojenje. 4.4 Posebna upozorenje i mjere opreza pri upotrebi Treba biti oprezan kod pacijenata koji su podložni nedostatku elektrolita. Redovno se trebaju pratiti natrijum, kalijum, kalcijum, bikarbonati, mokraćna kiselina, kreatinin i glukoza u serumu, kao i tjelesna težina, diureza i krvni pritisak. Posebno je potrebna pažljiva kontrola kod 3 pacijenata koji imaju visok rizik za razvoj elektrolitnog disbalansa ili u slučaju značajnog dodatnog gubita tekućine (npr. povraćanje, proljev ili prekomjerno znojenje). Takođe se moraju ispraviti hipovelemija, dehidratacija, kao i značajni elektrolitni i acidobazni poremećaji. Ovo može da zahtijeva privremene prekid terapije sa furosemidom. Protok urina se mora obezbijediti. Pacijeti sa djelimičnom opstrukcijom urinarnog protoka, npr. pacijenti sa hipertrofijom prostate ili oštećenim mokrenjem imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije i zbog toga je kod njih potreban pažljiv nadzor. Gdje je indikovano, treba poduzeti odgovarajuće mjere za korekciju hipovelemije ili hipotenzije, prije početka liječenje sa furosemidom. Posebno pažljivo praćenje je potrebno kod: • pacijenata sa hipotenzijom • pacijenata koji su u riziku od izraženog pada krvnog pritiska • pacijenata čiji latentni dijabetes može da postane manifestan ili kod pacijenata sa dijabetsom kod kojih se mogu zahtijevati veće potrebe za inzulinom • pacijenata sa gihtom • pacijenata sa porfirijom • pacijenata sa hepatorenalnim sindromom • pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. udruženo sa nefrotskim sindromom (učinak furosemida može biti oslabljen i njegova toksičnost pojačana), zahtijeva se pažljivo titriranje doze • dugotrajna dijeta sa smanjenim unosom soli • kod starijih pacijenata zbog mogućeg težeg disbalansa tjelenih tečnosti • oštećenje sluha-velike doze mogu da prouzrokuju privremeni gubitak sluha. Prilikom liječenja prijevremeno rođene djece (prematurusi) potreban je pažljiv nadzor zbog mogućeg razvoja nefrolitijaze; bubrežna funkcija se mora kontrolisati, kao i ultrazvučni pregled bubrega. Kod ove populacije sa respiratornim distres sindromom, diuretsko liječenja sa furosemidom tokom prve sedmice života može da poveća rizik od trajnog duktus arteriozus Botalli. Istovremena primjena sa risperidonom U placebo kontrolisanoj studiji sa risperidonom, kod starijih pacijenata sa demencijom, uočena je veća incidenca smrtnosti kod pacijenata liječenih sa furosemidom i risperidonom (7,3%; srednja dob 89 godina, omjer od 75 do 97 godina) u odnosu na pacijente liječene samo sa risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina, omjer od 70 do 96 godina) ili samo sa furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina, omjer od 67 do 90 godina). Istovremena primjena risperidona sa drugim diureticima (uglavnom tiazidnim diureticima pri nižim dozama) nije bila udružena sa sličnim pojavama, takođe pogledaj dio 4.5 Interakcije sa drugim medicinskim produktima i drugi oblici interakcija. Nije utvrđen patofiziološki mehanizam da utvrdi ovu pojavu i nije uočen čvrst dokaz za uzrok smrti. Ipak, mjere opreza se trebaju imati u vidu i rizik/korist ove kombinacije ili istovremeno liječenje sa drugim moćnim diureticima se treba razmotriti prije odluke o primjeni. Nema povećane incidence smrtnosti među pacijentima koji upotrebljavaju druge diuretike istovremeno sa risperidonom. Neovisno o liječenju, dehidratacija je bila krajnji faktor rizika za mortalitet i zbog toga bi se trebala izbjegavati kod starijih pacijenata sa demencijom (pogledaj dio 4.3 Kontraindikacije). 4 Za vrijeme dugotrajnog liječenja sa furosemidom, preporučuje se ishrana bogata sa kalijumom (npr. krompir, banana, paradajz, špinat, suvo voće). Oralni ili parenteralni nadomjesci kalijuma se trebaju dati pacijentima u težim stanjima. U drugim prilikama (npr.ciroza jetre), indikovana je za, sprečavanje hipokalijemije i metaboličke alkaloze, primjena lijekova koji štede kalijum. U slučaju insuficijencije bubrega manje furosemida će da dođe do bubrežnih kanalića. Povećanje doze se može smatrati neophodnim da bi se postigao isti terapijski učinak. Gubitak na tjelesnoj težini uzrokovan sa povećanim urinarnim izlučivanjem ne treba da prelazi 1 kg/dan, neovisno o veličini urinarnog izlučivanja. Posebno pažljivo doziranje je potrebno kod nefrotskog sindroma zbog rizika od povećanih neželjenih dejstava. Trajanje primjene lijeka zavisi o prirodi i težini same bolesti. Postoji mogućnost pojave pozitivnog anti-doping testa zbog primjene furosemida. Posebna upozorenja koja se odnose na pomoćne sastojke Edemid sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoza-galaktoza, ne bi trebali da upotrebljavaju ovaj lijek. 4.5 Interakcije sa drugim medicinskim produktima i drugi oblici interakcija Nesteroidni antiinflamatorni lijekvi (NSAIL) Određeni nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (npr. indometacin, acetilsalicilna kiselina) mogu da oslabe dejstvo furosemida i u slučaju već postojeće hipovolemije ili dehidratacije mogu da izazovu akutnu bubrežnu insuficijenciju. Pacijenti koji istovremeno primaju visoke doze salicilata zajedno sa furosemidom, kao u reumatskoj bolesti, mogu da imaju toksičnost na salicilate i pri nižim dozama zbog konkurentnog mjesta za izlučivanje na bubregu. Srčani glikozidi i aktivne supstance koje mogu da produže QT interval Pri istovremenoj primjeni sa glikozidima, treba uzeti u obzir da se tokom liječenja sa furosemidom mogu razviti hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija, pa je povećana osjetljivost miokarda na srčane glikozide. Postoji povećan rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući i torsades de pointes) kada se istovremeno primjenjuju lijekovi koji mogu da produže QT interval (npr.terfenadin, neki antiaritmici klase I i III) sa furosemidom, kao i u slučaju elektrolitne neravnoteže. Antihipertenzivni lijekovi Može se javiti potreba za prilagođavanjem doziranja kod istovremeno primjenjivanih antihipertenziva. Istovremena primjena sa drugim diureticima (tiazidni, diuretici koji štede kalijum) može da pojača diuretski učinak furosemida. ACE inhibitori Dejstvo drugih antihipertenziva može biti pojačano pri istovremenoj primjeni sa furosemidom. Velik pad krvnog pritiska sa šokom u ekstremnim slučajevima i pogoršanje bubrežne funkcije ( u 5 pojedinačnim slučajevima akutna bubrežna insuficijencija) se uočila u kombinaciji sa ACE inhibitorima, kada se ACE inhibitori primjenjuju po prvi put ili po prvi put pri visokim dozama (hipotenzija prve doze). Ako je moguće, liječenje sa furosemidom treba privremeno obustaviti (ili barem smanjiti dozu) tri dana prije početka liječenja sa ACE inhibitorima po prvi put ili pri njihovom povećanju doze. Nefrotoksični antibiotici Toksično dejstvo nefrotoksičnih antibiotika (npr.aminoglikozidi, cefalosporini, polimiksini) može biti povećano pri istovremenoj primjeni sa jakim diureticima, kao što je furosemid. Ototoksični lijekovi Furosemid može da pojača ototoksičnost aminoglikozida (npr.kanamicin, gentamicin, tobramicin) i drugih ototoksičnih lijekova (vankomicin, kolistin). S obzirom da može da dođe do ireverzibilnih promjena, ovi lijekovi se moraju primjeniti sa furosemidom samo kod ubjedljivih medicinskih razloga. Litijum Kao i sa drugim diureticima, nivo litijuma u serumu se može povećati kada se daje istovremeno sa furosemidom, što može da da povećanu toksičnost litijuma. Zbog toga, preporučuje se da se nivo litijuma pažljivo prati i kad je potrebno da se doziranje litijuma prilagodi pacijentima koji primaju ovu kombinaciju. Risperidon Potreban je povećan oprez i treba se razmotriti rizik i korist ove kombinacije sa furosemidom ili sa dugim moćnim diureticima prije odluke o upotrebi (pogledaj dio 4.4 Posebna upozorenje i mjere opreza pri upotrebi), s obzirom na povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom koji primaju istovremeno risperidon. Cisplatina Postoji rizik od ototoksičnog dejstva pri istovremenoj primjeni cisplatine i furosemida. Takođe, nefrotoksičnost cisplatine se može povećati ako se furosemid ne primjenjuje u nižim dozama (npr. 40 mg kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega) i sa pozitivnom ravnotežom tjelesnih tečnosti, kada se koristi da se postigne provocirana diureza tokom liječenja sa cisplatinom. Cefalosporini Istovremena primjena visokih doza cefalosporina sa furosemidom može da prouzrokuje nefrotoksičnost, reverzibilnu encefalopatiju i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Drugi lijekovi Oralni furosemid i sukralfat se ne smiju primjenjivati unutar 2 sata, jer sukralfat smanjuje apsorpciju furosemida iz crijeva i tako smanjuje i njegovo dejstvo. Furosemid može ponekad da oslabi dejstvo drugih lijekova (npr. dejstvo antidijabetika i presornih amina) ili da ga pojača (npr.dejstvo salicilata, teofilina ili kurare tip mišićnih relaksanata). 6 Slabljenje dejstva furosemida se može javiti nakon istovremene primjene fenitoina, fenobarbitala ili holestiramina. Pri istovremenoj primjeni sa karbamazepinom ili aminoglutetimidom može da poveća rizik od hiponatrijemije. Istovremena primjena kortikosteroida može da prouzrokuje zadržavanje natrijuma. Kortikosteroidi, ATCH, karbenoksolon, sladić (ljekovito bilje), beta-2 simpatikomimetici u velikim količinama, produžena upotreba laksativa, reboksetin i amfotericin mogu da povećaju rizik od razvoja hipokalijemije. Probenecid, metotreksat i drugi lijekovi koji, kao i furosemid, podliježu značajnoj sekreciji u bubrežnim kanalićima, mogu da umanje dejstvo furosemida. Nasuprot tome, furosemid može da smanji bubrežno izlučivanje ovih lijekova. U slučaju visokodoznog liječenja (oba i furosemida i drugih navedenih lijekova), može da dođe do povećanja serumskog nivoa i do povećanog rizika od neželjenih dejstava bilo zbog furosemida ili istovremeno primjenjenog lijeka. U pojedinačnim slučajevima, osjećaj toplote, napadi znojenja, uznemirenost, mučnina, porast krvnog pritiska i tahikardija se mogu javiti nakon intravenozne primjene furosemida unutar 24 sata nakon unosa hloral hidrata. Zbog toga se treba izbjegavati istovremena primjena hloral hidrata i furosemida. Istovremena primjena ciklosporina i furosemida je udružena sa povećanim rizikom od urični artritisa. Kod pacijenata sa visokim rizikom od radiokontrastne nefropatije, furosemid može da dovede do veće incidence pogoršanja bubrežne funkcije nakon primjene radiokontrasta u poređenju sa visokorizičnim pacijentima koji samo primaju intravensku hidraciju prije radiokontrasta. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Furosemid se ne bi trebao koristiti tokom trudnoće izuzev ako nije jasno neophodan (npr u slučaju maternalne zastojne insuficijencije srca)(pogledaj dio 4.3 Kontraindikacije). Furosemid prolazi kroz placentalnu barijeru i zbog toga može da izazove povećanu diurezu kod ploda. Za vrijeme trudnoće, furosemid bi se trebao primjenivati samo po savjetu ljekara i samo kod edema koji nisu povezani sa trudnoćom. Liječenje sa diureticima edema i hipertenzije koji su izazvani sa trudnoćom se u osnovi ne preporučuje, jer se fiziološka hipovolemija može povećati i da se smanji placentalna perfuzija. Ako je primjena furosemida neophodna u liječenju srčane ili bubrežne insuficijencije tokom trudnoće, neophodno je pažljivo pratiti i kontrolisati elektrolite, hematokrit i rast ploda. Moguće uklanjanje bilirubina iz vezujućeg albumina i zatim povećan rizik od nuklearnog ikterusa (kernikterus) kod hiperbilirubinemije, spominje se u raspravama za furosemid. 7 Furosemid prolazi kroz palcentu i postiže 100% od majčine serumske koncentracije u krvi pupčanika. Do danas nisu prijavljene malformacije kod ljudi koje mogu biti udružene sa izlaganjem furosemidu. Međutim, postoji nedovoljno iskustva koje dozvoljava zaključnu procjenu o mogućem štetnom dejstvu po plod. Kod ploda in utero se može stimulisati urinarna produkcija. Kod nedonoščadi liječenih sa furosemidom, nakon liječenja je uočena urolitijaza. Dojenje Furosemid prolazi u majčino mlijeko i može da sprečava laktaciju. Majke ne smiju da doje ako se liječe sa Edemidom. Ako je neophodno, dojenje se treba prekinuti (pogledaj dio 4.3 Kontraindikacije). 4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama Uticaj furosemida na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama se nije ispitivala, ali s obzirom na farmakodinamske osobine furosemida, vjerovatno će da utiče na ove sposobnosti. Za vrijeme vožnje ili upravljanja mašinama treba imati u vidu da se za vrijeme liječenje mogu javiti vrtoglavice ili slabost, naročito na početku liječenja ili kad se doza povećava. U slučaju pojave navedenog, nemojte voziti ili upravljati mašinama. 4.8 Neželjena dejstva Procjena učestalosti neželjenih dejstava se bazira na sljedećim podacima o učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Poremećaji krvi i limfnog sistema Često: hemokoncentracija Manje često: trombocitopenija Rijetko: eozinofilija, lukopenija Vrlo rijetko: hemolitička anemija, aplastična anemija, agranulocitoza. Poremećaji imunog sistema Rijetko: jake anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije kao što je anafilaktički šok. Endokrini poremećaji Za vrijeme liječenja sa furosemidom može se smanjiti tolerancija glukoze i da se javi hiperglikemija. Ovo može da vodi ka pogoršanju metaboličkog statusa kod pacijenata sa manifestnim dijabetes mellitusom. Latentni dijabetes mellitus može da postene manifestan. Poremećaji metabolizma i ishrane Često: neravnoteža elektrolita i tjelesnih tečnosti (npr.hipokalijemija, hiponatrijemija, metabolička acidoza udružena sa hiponatrijemijom ili/i hipokalijemijom, hipohloremija, hipokalcijemija, hipomagnezijemija, hiperurikemija, hipovolemija, dehidratacija) Rijetko: hiperglikemija, tetanija Vrlo rijetko: giht Nepoznato: hiperlipidemija. Psihijatrijski poremećaji Manje često: konfuzija Nepoznato: apatija. 8 Poremećaji nervnog sistema Manje često: glavobolje, vrtoglavice, uspavanost Rijetko: parestezije. Poremećaji oka Manje često: vidni poremećaji. Poremećaji uha Rijetko: oštećenje sluha, tinnitus Nepoznato: vertigo. Poremećaji srca Nepoznato: aritmije srca, kardiovaskularni poremećaji. Vaskularni poremećaji Često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija Rijetko: vaskulitis Nepoznato: hipertenzija, tromboza, kolaps cirkulacije. Gastrointestinalni poremećaji Rijetko: mučnina, povraćenje, proljev, suva usta, anoreksija Vrlo rijetko: akutni pankreatitis. Hepatobilijarni poremećaji Vrlo rijetko: intrahepatična holestaza Hepatična encefalopatija se može javiti kod pacijenata sa hepatocelularnom insuficijencijom (pogledaj dio 4.3 Kontraindikacije). Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: pruritus, reakcije po koži i sluzokoži (npr. bulozni egzantem, urtikarija, purpura, eritema multiforme, bulozni pemfigoid, eksfolijativni dermatitis, angioedem, fotosenzitivne reakcije) Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva Manje često: spazam mišića, mišićna slabost Nepoznato: sistemski lupus eritematozus. Bubrežni i urinarni poremećaji Često: oštećenje bubrega Rijetko: intersticijski nefritis Simptomi urinarne opstrukcije (npr.hipertrofija prostate, hidronefroza, ureterostenoza) mogu da se jave ili pogoršaju zbog furosemida. Opšti poremećaji i poremećaji mjesta primjene Rijetko: pireksija Nepoznato: žeđ, malaksalost, umor. 9 Laboratorijske vrijednosti Često: porast uree ili kreatinina u serumu Vrlo rijetko: povišeni enzimi jetre. Dodatne informacije o posebnoj populaciji Mogući razvoj elektrolitnih poremećaja je podstaknut sa postojećim bolestima (npr. ciroza jetre, insuficijencija srca), istovremeno primjenjenim lijekovima ili ishranom. Kod prevelike diureze mogu se javiti kardiovaskularni poremećaji, pogotovo kod starijih pacijenenata i djece, dok se hemokoncentracija naročito javlja kod starijih pacijenata. Prijevremeno rođena djeca liječena sa furosemidom mogu da razviju nefrolotijazu i/ili nefrokalcinozu. Kod navedene grupe pacijenata (nedonoščad) sa respiratornim distres sindromom, diuretsko liječenje sa furosemidom može da poveća rizik od otvorenog duktus arteriozusa u prvoj sedmici života. 4.9 Predoziranje Klinička slika akutnog ili hroničnog predoziranja prvenstveno zavisi od količine i posljedica gubitka elektrolita i tečnosti, npr. hipovolemije, dehidratacije, hemokoncentracije, aritmije srca zbog prekomjerne diureze. Simptomi ovih promjena uključuju jaku hipotenziju (koja može da dovede do šoka), akutnu bubrežnu insuficijenciju, trombozu, stanje delirijuma, mlitave paralize, apatiju ili konfuziju. Liječenje zbog toga treba da bude usmjereno ka nadoknadi tečnosti i korekciji elektrolitnih poremećaja. Zajedno sa prevencijom i liječenjem ozbiljnih komplikacija koje nastaju iz ovih poremećaja i drugih dejstava na tijelo, korektivno dejstvo može da zahtijeva opšti i specifični nadzor i terapijske mjere. Nije poznat specifični antidot za furosemid. Ako je prekomjerna količina lijeka unesena u što skorije vrijeme, mogu se pokušati mjere da se ograniči dalja sistemska apsorpcija aktivne supstance poput mjera kao što su lavaža želuca ili primjena lijekova za smanjivanje apsorpcije, kao što je aktivni ugalja. Hitne medicinske mjere u slučaju anafilaktičkog šoka Pri pojavi prvih znakova (npr. kožne reakcije kao što je urtikarija ili crvenilo, uznemirenost, glavobolja, iznenadno i obimno preznojavanje, mučnina, cijanoza): * obezbijediti venski put * pored drugih mjera u hitnim stanjima, obezbijediti položaj nadole glava-grudi, obezbijediti prohodne disajne puteve, primjeniti kiseonik! *ako je neophodno, primjeniti dalje mjere iz urgentnih stanja, među kojima je i primjena adrenalina, nadoknada volumena, glukokortikoidi. 10 5.FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE 5.1 Farmakodinamske karakteristike Farmakoterapijska grupa: diuretici, snažni diuretici, sulfonamidi ATC: C03CA01 Mehanizam dejstva i farmakodinamika Furosemid je hemijski 4-hlor-N-furfuril-5-sulfarnoil antranilna kiselina. Jedan je od najjačih diuretika. Djeluje u ascendentnom kraku Henleove petlje nefrona. Prevladava mišljenje da djeluje tako što koči uporedni prenos jona Na+ , K+ i Cl , kad se upleće u sistem na luminalnoj strani epitelnih stanica. Zato se ponovna apsorpcija tih jona zaustavlja i time njihovo veće izlučivanje, a to se događa i s jonima kalcija i magnezija. Osnova je diuretičkog efekta izlučivanje elektrolita uz koje se veže voda. U manjoj grupi zdravih ispitanika utvrđeno je da je natriuretički efekat peroralno i intravenski primijenjenog furosemida kod muškaraca veći nego kod žena. Furosemid akutno potiče povećano izlučivanje mokraćne kiseline; kod dugotrajne primjene može se zbog kompeticije za isti prenos u proksimalnom tubulu pojaviti hiperurikemija (posljedica smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline). Furosemid povećava protok krvi kroz bubrege, što je važno za diurezu. Smatra se da je to posljedica uticaja na prostaglandine. Poznato je naime da nesteroidni antireumatici koji koče prostaglandine smanjuju diuretički efekat furosemida. Akutni efekat furosemida jest i proširenje sistemskih vena i time zadržavanje veće količine krvi u venskom sistemu, što brzo snižava plućni kapilarni pritisak i punjenje lijevog dijela srca (preload). Taj efekat se javlja prije diureze, što je važno kod hitnih slučajeva, npr. plućnog edema. Rani venodilatacijski efekat diuretika može se pripisati oslobađanju prostaglandina, a početni presorni efekat, koji se očituje povećanjem perifernog venskog otpora, reninangiotenzinskom sistemu. Furosemid smanjuje brzinu prenosa glukoze u masnom tkivu, a u skeletnim mišićima koči fosforilaciju glukoze i glikolizu. Čini se također da koči više važnih glikolitičkih enzima (piruvatkinaza, heksokinaza, fosfofruktokinaza). Negativni efekat furosemida na metabolizam glukoze prilično je manji nego kod tijazidnih diuretika. 5.2 Farmakokinetičke karakteristike Apsorpcija Nakon peroralne primjene apsorbira se približno 60 % doze furosemida. Nakon uobičajenih doza najviša koncentracija u plazmi je od 2,3 do 25,6 g/ml. Snižava se u dvije faze: vrijeme polueliminacije prve faze jest 7 minuta, a druge od 30 do 120 minuta. Produžava se kod kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije (kod teške na 4 do 6 sati), kod starijih osoba i nedonoščadi. Diureza se javlja u prvom satu, efekat je najveći od 1 do 2 sata nakon primjene, a traje od 6 do 8 sati. Nakon iv. primjene diureza se javlja za 5 minuta, a efekat je najveći nakon 20 do 60 minuta i nestaje 2 sata nakon primjene. 11 Prema rezultatima nekih istraživača hrana smanjuje biološku upotrebljivost furosemida. Apsorpcija peroralno primijenjenog furosemida kod bolesnika sa cirozom jetre može biti vrlo usporena i zato se preporučuje iv. primjena. Distribucija Za proteine plazme veže se od 91 do 99 % furosemida. Vezivanje je manje kod bolesnika s uremijom, nefrotskim sindromom, cirozom jetre, hipoalbuminemijom, hiperbilirubinemijom i kod starijih bolesnika. Furosemid prolazi kroz posteljicu i prelazi u mlijeko. Volumen distribucije kod odraslih je od 0,18 do 0,7 l/kg, a povećan je kod bolesnika sa cirozom jetre i/ili nefrotskim sindromom. Kod novorođenčadi u dobi od 1 dana do 4 mjeseca volumen distribucije približno je 0,24 l/kg. Metabolizam Furosemid se metabolizira u jetri. Njegovi su glavni metaboliti glukuronidi (acilglukuronid). Manji dio acilglukuronida u jetri se mijenja u 4-hlor-5-sulfarnoil antranilnu kiselinu. Kad su doze lijeka velike, ta kiselina može se naći i u mokraći. Izlučivanje Furosemid i njegovi metaboliti brzo se izlučuju kroz bubrege glomerularnom filtracijom i sekrecijom u proksimalnim tubulima. Približno 60 % lijeka izluči se nepromijenjeno, a 20 % u obliku metabolita. Sa žuči i kroz crijeva izluči se manje od 10 % lijeka. Klirens furosemida je 2 ml/min/kg. Mnogo je manji kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, kod starijih bolesnika i nedonoščadi. Hemodijalizom se iz organizma uklanja mala količina furosemida. Probenecid jako smanjuje bubrežni klirens furosemida i njegovih metabolita. 5.3 Pretklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost Akutna toksičnost furosemida ispitivana je na miševima, štakorima i psima. Kod sve tri životinjske vrste nakon peroralne primjene LD50 bila je veća od 1000 mg/kg, a kod intravenske između 300 i 680 mg/kg. Hronična toksičnost Za vrijeme šestomjesečne primjene 10 mg/kg kod pasa su se pojavile kalcifikacije i priraslice bubrežnog parenhima. Dugotrajna primjena doze od 50 mg/kg furosemida kod štakora je uzrokovala degeneraciju tubula. Teratogenost, kancerogenost i mutagenost U pokusima na miševima, štakorima i zečevima (25 i 50 mg/kg) utvrđen je veći broj abortusa i neobjašnjenih slučajeva smrti gravidnih ženki. Ni jedna gravidna zečica nije preživjela ako je doza bila veća od 100 mg/kg. Incidencija hidronefroze fetusa se povećala. Kancerogenost furosemida proučavana je na miševima i štakorima i utvrđeno je malo, ali statistički značajno povećanje incidencije karcinoma mamilarne žlijezde kod mišjih ženki, ali je doza bila 17,5-puta veća od doze kod ljudi (600 mg/dan). Mutageni efekat furosemida proučavan je na većem broju modela. Oštećenja hromosoma primijećena su samo u stanicama kineskih hrčaka. 12 6.FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih supstanci Laktoza monohidrat Kukuruzni skorob Povidon Talk Natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) Bezvodni koloidni silicijev dioksid Magnezijum stearat. 6.2 Inkompatibilnosti Nisu primjenljive. 6.3 Rok trajanja 5 godina. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek se treba čuvati izvan dohvata i pogleda djece. Lijek čuvati na temperaturi do 25C, zaštićen od svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj unutrašnjeg pakovanja rezervoara Kutija sa bočicom (smeđe cijevno staklo, grupa hidrolitičke otpornosti unutrašnje površine stakla D) sa 12 tableta od 40 mg furosemida. 6.6 Uputstva za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materija koje potiču od lijeka Nema posebnih zahtjeva. Bilo koji lijek ili otpadni materijal bi se trebao odložiti u skladu sa lokalnim preporukama. 6.7 Režim izdavanja Rp - Lijek se izdaje na ljekarski recept. 7. NAZIV I ADRESA NOSIOCA DOZVOLE ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Novartis BA d.o.o., Antuna Hangija b.b., Sarajevo, Bosna i Hercegovina 7.1. IME I ADRESA PROIZVOĐAČA( administrativno sjedište ) Lek farmacevtska družba d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija. IME I ADRESA PROIZVOĐAČA( proizvođač gotovog lijeka ) Lek farmacevtska družba d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija. 8. BROJ I DATUM RJEŠENJA O DOZVOLI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Edemid 40mg x 12 tableta, reg. broj: 9. DATUM REVIZIJE SAŽETKA